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A história de Santo Anastácio, carinhosamente conhecida como a "Cidade das Avenidas" devido ao seu traçado urbano planejado com vias largas e modernas, mergulha nas raízes do antigo Sertão do Paranapanema. Antes da chegada dos colonizadores e dos trilhos da ferrovia, o território era habitado por povos indígenas das etnias Coroados, Caiuás e Chavantes.

O desenvolvimento efetivo do povoado, que inicialmente recebeu o apelido curioso de "Vai e Vem", ganhou força em setembro de 1917, sob o projeto do engenheiro Silvano Wendel. O traçado arrojado para a época preparou a cidade para um crescimento ordenado, impulsionado pela expansão da Estrada de Ferro Sorocabana e pelo loteamento de vastas glebas rurais.

A autonomia política da localidade foi consolidada em 19 de novembro de 1925, quando Santo Anastácio foi oficialmente elevada à categoria de município, desmembrando-se de Presidente Prudente.

Com uma extensão territorial de aproximadamente 552,87 km², a cidade situa-se em uma posição estratégica no Oeste Paulista, limitando-se com municípios como Piquerobi, Marabá Paulista, Mirante do Paranapanema e Ribeirão dos Índios.

De acordo com os dados oficiais do Censo IBGE de 2022, Santo Anastácio abriga uma população de 17.963 habitantes, consolidando-se como um importante polo de serviços, comércio e agricultura na região.